Genética y psiquiatría. Avances
Aunque la etiopatogenia de los problemas psiquiátricos es controvertida en el artículo que ha continuación se expone se aportan desde una visión de la genética algunos avances en el conocimiento de estos trastornos. Se publicó en Revista Genética Médica. Junio 2018.
El desequilibrio entre
neurotransmisores, origen común de los trastornos psiquiátricos
Instituto de
Neurociencias de Alicante
- Patologías como el trastorno del
espectro autista, la esquizofrenia o la ansiedad tienen un mecanismo común:
el desequilibrio entre los neurotransmisores excitadores
e inhibidores, según una investigación del Instituto de Neurociencias
en Alicante publicada en la revista Cell Reports.
- Alteraciones en el material genético como las
deleciones o duplicaciones pueden dar lugar a la pérdida o ganancia de la
función de determinados genes que afectan a ese equilibrio
- La zona del cerebro afectada por el desequilibrio
determina la patología y los síntomas asociados a ella.
Sinapsis nerviosa.
Imagen: National Institute Mental Health, NIH
Para mantener una función
cerebral adecuada es necesaria una buena regulación del equilibrio
entre la transmisión sináptica (comunicación entre las neuronas) excitatoria
e inhibitoria, que serían el equivalente al acelerador y el freno,
respectivamente, del sistema nervioso. Esta regulación tan precisa se logra
con la liberación de las dosis adecuadas de neurotransmisores de uno u otro
tipo en los puntos de contacto entre las neuronas, las sinapsis.
Cuando ese equilibrio se
rompe, aparecen patologías aparentemente tan diferentes como ansiedad,
depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar o del espectro autista. Alteraciones
en el material genético como las duplicaciones pueden dar lugar a la
pérdida o ganancia de la función de determinados genes que pueden
afectar a ese equilibrio entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores
por la producción excesiva de proteínas. Es lo que ocurre con el gen Grik4,
esencial para regular la afinidad de un tipo de receptores del neurotransmisor
excitador glutamato, como demuestra una investigación del grupo de Fisiología
Sináptica del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC dirigido por el profesor Juan
Lerma.
La investigación que
publica la revista Cell Reports apunta a que las alteraciones
del comportamiento que caracterizan a las patologías antes mencionadas
pueden tener un mecanismo común: un exceso en la tasa de liberación del principal
neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central, el glutamato. Y
que las manifestaciones que caracterizan a cada una de ellas
dependerían del área del cerebro afectada por ese desequilibrio.
El grupo de Fisiología
Sináptica que dirige el profesor Lerma ha comprobado que un aumento leve de la
dosis del gen Grik4, lleva a un desequilibrio persistente en la actividad excitatoria e inhibitoria
que repercute en la adecuada respuesta de la amígdala cerebral, una estructura
que procesa emociones como el miedo o la ansiedad.
“Hemos reproducido en
modelos de ratón la duplicación de un fragmento del cromosoma 11, que contiene
el gen Grik4, que se sabe ocurre en el autismo, y hemos visto
que tiene un efecto en el comportamiento de los ratones semejante al
que ocurre en humanos. Los roedores portadores de esta duplicación muestran
signos de depresión, ansiedad y alteraciones de la conducta social
características de las personas con trastornos del espectro autista”, explica
el doctor Lerma.
“Aunque es necesario
tener mucho cuidado al extrapolar los modelos animales a enfermedades humanas,
nuestros resultados destacan que la actividad aberrante persistente
dentro de los circuitos cerebrales puede ser la base de los comportamientos
disruptivos asociados a la enfermedad mental en humanos”, resalta el
doctor Lerma.
Este mismo gen, Grik4,
implicado en la regulación de la afinidad de los receptores de la sinapsis por
el glutamato, también está relacionado con el trastorno bipolar. En
concreto se sabe que las personas que, presentan una deleción normal de un
segmento de la zona reguladora de este gen, tienen mayor cantidad de la
proteína y poseen menor riesgo de desarrollar esta enfermedad.
Esta variación en la
cantidad de proteína está presente en el 50% de la población. Y cuando el
segmento está presente se producen RNAs menos estables, por lo que hay menor
cantidad de proteína, lo que confieren mayor susceptibilidad a desarrollar el
trastorno bipolar. “Esto lo hemos visto también en los modelos animales, que muestran
trastornos de ansiedad, de relación o mayor expresión de miedo”.
Con este trabajo, el
grupo del profesor Lerma ha demostrado que “cambios mínimos en la intensidad
de la transmisión sináptica provocan modificaciones importantes en el
comportamiento, cuando tienen lugar en circuitos determinados del cerebro.
Estos cambios de comportamiento están relacionados con el procesamiento
emocional, si se producen en la amígdala, alterando las respuestas de miedo o
ansiedad. Y si se producen en la corteza prefrontal puede dar lugar a problemas
en las relaciones personales o aumento de la agresividad”, detalla el profesor
Juan Lerma.
A diferencia de lo que
recogen los manuales como el DSM-V o la última edición del CIE, desde un
enfoque neurocientífico, muchos trastornos psiquiátricos formarían parte de un
continuo. “El trabajo que
acabamos de publicar ayuda a entender que esas enfermedades se deben a la misma
alteración y que los efectos serán distintos según la zona del cerebro donde
ocurra la sobreexpresión génica, que rompe el equilibrio entre excitación e
inhibición”, matiza el doctor Lerma.
A estas conclusiones han
llegado gracias al modelo de ratón que han desarrollado, con la
inserción en el genoma de copias extras del gen Grik4, como
ocurre en el autismo, y han observado que tiene efecto en el comportamiento
parecidos a lo que ocurren en humanos.
Ese desequilibrio que
lleva al incremento en la actividad sináptica se produce por un aumento en la
afinidad de los receptores presinápticos, cuya consecuencia es una estimulación
de la liberación de glutamato, como ha demostrado el equipo liderado por el
profesor Juan Lerma. Esto se traduce en un cambio en la intensidad de
la transmisión sináptica en dos circuitos importantes de la amígdala. Si
ocurre en el ansiolítico, se reduce su actividad, y por tanto se genera mayor
nivel de ansiedad. Y si afecta al circuito del miedo, se produce más miedo y
depresión.
“Este cambio en la
potencia de la trasmisión sináptica no es desmesurado. Está en el rango de
los que hacen posible la plasticidad necesaria para permitir el aprendizaje y
el almacenamiento de recuerdos”, aclara el doctor Lerma. Sin embargo, sus
efectos si tienen un gran impacto sobre el comportamiento.
Finalmente, estos
investigadores han podido revertir tanto los síntomas funcionales como los
comportamentales, corrigiendo la cantidad de proteína al normalizar la dosis
génica en los ratones. Para ello han cruzado el modelo de ratón transgénico que
han desarrollado, portando copias extras del gen Grik4, con otro
que carece del gen (ratón knock-out. Sin embargo, aunque estas
patologías se han logrado corregir en el laboratorio, aún se está muy lejos de
una aplicación clínica, advierte el doctor Lerma. Aunque ayudará a
comprender mejor patologías para las que hoy no existen opciones terapéuticas,
o, cuando las hay, no son efectivas en todas las personas afectadas.
Como conclusión, el
profesor Lerma resalta que “la dosis génica importa, y mucho, cuando se
trata de enfermedades mentales. Incluso en condiciones normales, las
variaciones en la cantidad de proteínas codificadas por nuestros genes nos
diferencian y nos hacen únicos, aun sin llegar a desarrollar patologías”.
Referencia: Arora V, et al. Increased Grik4 Gene
Dosage Causes Imbalanced Circuit Output and Human Disease-Related Behaviors.
Cell Reports. 2018. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.086
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