Cáncer colorrectal: estudios de posibles mecanismos inductores
Dos especies bacterianas
colaboran para inducir inflamación del colon y cáncer colorrectal
En nuestro intestino
habitan millones de bacterias, que contribuyen a nuestro bienestar por medio de
diferentes funciones relacionadas con la nutrición, el metabolismo y
protección. Imagen: E. coli. National Institute of Allergy and Infectious
Diseases (NIH).
En nuestro intestino habitan millones de bacterias, que contribuyen a nuestro bienestar por medio de diferentes funciones relacionadas con la nutrición, el metabolismo y protección. Las bacterias intestinales no interaccionan directamente con las células epiteliales que recubren el intestino, sino que se encuentran separadas por una capa de mucus. Esto favorece que su presencia no induzca una respuesta por parte del sistema inmunitario y que la relación bacteria-humano sea beneficiosa para ambas partes. Sin embargo, algunas bacterias son capaces de invadir la capa protectora del intestino e inducir una respuesta inflamatoria que puede promover el desarrollo de cáncer de colon.
Dos estudios
recientemente publicados en Science y Cell Host &
Microbe muestran cómo dos tipos de bacterias colaboran entre
sí para favorecer el desarrollo de cáncer de colon. Ambas bacterias
contribuyen a crear un microambiente que induce la inflamación crónica del
colon y la posterior formación de tumores de colon.
Aunque la mayoría de los
casos de cáncer colorrectal son esporádicos, una pequeña proporción de ellos
son hereditarios. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una condición
hereditaria caracterizada por la formación de lesiones benignas precursoras que
pueden derivar en lesiones precursoras de tumores. En uno de los
trabajos, los investigadores analizaron la mucosa del colon de pacientes con
PAF y encontraron regiones en las que se habían formado biopelículas de
bacterias compuestas principalmente por cepas oncogénicas de las especies
bacterianas Escherichia coli y Bacteroides fragilis.
La mucosa intestinal de los pacientes con PAF mostraba niveles mayores de las oncotoxinas producidas por las
bacterias, cuando se comparó con personas sanas.
El equipo analizó entonces
el efecto de la colonización del intestino por parte de estas bacterias en
ratones modelo para el cáncer de colon. Los investigadores observaron que la
colonización del colon por parte de uno de los dos tipos de bacterias daba
lugar a la formación de muy pocos tumores. Sin embargo, al colonizar el
colon de forma simultánea con las dos cepas, los ratones desarrollaban muchos
tumores, lo que llevó a pensar que ambas bacterias colaboraban en la
inducción de las células epiteliales del colon hacia un destino tumoral.
Las formas oncogénicas de
las especies Escherichia coli y Bacteroides
fragilis producen dos toxinas relacionadas con el cáncer: colibactina (clbB)
y la toxina de Bacteroides fragilis (bft),
respectivamente. La primera de ellas produce mutaciones en el ADN y la
segunda activa rutas moleculares que promueven el cáncer en las células
epiteliales del colon. Así, los investigadores observaron que la
colonización del colon por parte de ambas bacterias aumentaba la expresión de
interleucina-17 – citocina que participa en la inflamación- y los daños
en el ADN de las células epiteliales. Ambos procesos conducían a una
aceleración en la formación de tumores y a un aumento la mortalidad de
los ratones modelo, en comparación de aquellos en los que se había utilizado
una única cepa bacteriana.
Además, a partir de
diferentes experimentos con una línea de ratón que carecía de expresión de
interleucina-17 los investigadores determinaron que la cepa oncogénica de Bacteroides
fragillis favorece la digestión de la capa de mucus, lo que hace posible que
la cepa oncogénica de Escherichia coli se adhiera al mucosa
interna del colon e induzca la daños genéticos en las células, que terminen, en
última instancia, en la formación de un tumor. “Es la combinación de
ambos efectos, que requiere la coexistencia de las dos bacterias lo que
crea la tormenta perfecta para dirigir el desarrollo del cáncer de colon,” señala
Cynthia Sears, investigadora en el Instituto Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel
de Investigación del Cáncer y directora del trabajo.
En el segundo trabajo,
los investigadores caracterizan el mecanismo por el que la oncotoxina
producida por Bacteroides fragilis regula rutas bioquímicas de
señalización que inducen la inflamación como mecanismo previo al desarrollo del
cáncer.
Mecanismo de acción de
las dos especies bacterianas en el desarrollo de cáncer colorrectal.
Infografía: Elizabeth Cook, Johns Hopkins Medicine.
El primer paso de la
toxina consiste en alterar la permeabilidad de la capa de células que recubre el
intestino y activar las rutas de señalización de la beta-catenina y NF-kB en
las mismas. La alteración de la barrera celular activa a las células
inmunitarias que residen en el tejido, que expresan interleucina 17. Esta
citosina actúa como una señal para las propias células epiteliales y otras
células inmunes, destinada a la activación del sistema inmunitario y de las
rutas moleculares mediadas por Stat3, así como al reclutamiento de más células
inmunes hacia la zona. Todo ello en conjunto genera una respuesta inflamatoria.
Finalmente, la toxina oncogénica induce la proliferación de las células
epiteliales, la hiperactivación de la ruta Stat3 y la formación de lesiones
tumorales microscópicas que en último término llevan al desarrollo y
crecimiento de los tumores.
Los dos trabajos
sugieren diferentes estrategias por las que podría llegar a ser posible
prevenir o tratar el cáncer de colon. En primer lugar plantean
que aquellas personas en las que se detecte la presencia de ambas bacterias
oncogénicas deberían someterse a chequeos médicos de forma más frecuente. Por
otra parte, el desarrollo de fármacos o terapias que impidieran la colonización
de estas bacterias en el colon podría evitar su acción oncogénica. Y otra
posibilidad sería generar moléculas o vacunas dirigidas frente a las toxinas
para evitar su acción activadora de las rutas moleculares que llevan a la
formación de tumores.
Referencias:
Dejea CM, et al. Patients
with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing
tumorigenic bacteria. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aah3648
Chung L, et al.
Bacteroides fragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade
via Targeting of Colonic Epithelial Cells. Cell Host Micro. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007
Fuente: Bacteria Play Critical Role In Driving Colon
Cancers. https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bacteria_play_critical_role_in_driving_colon_cancers
Amparo
Tolosa (Doctora en Biología)Genética Médica News
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